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中大发现调控乳腺癌转移新机制

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长非编码RNA原被认为是基因组的垃圾,但中山大学科学家近期公布的一项研究结果证实,它对抑制乳腺癌的转移起着至关重要的作用。

它是长非编码RNA“NKILA”。它若在乳腺癌中表达失调,可导致癌基因NFκB的异常激活及乳腺癌远处转移。经历5年,来自中山大学的研究人员发现了这一调控乳腺癌转移的关键角色和新机制,该成果以封面文章发表在2015年3月9日出版的国际肿瘤学研究最高学术期刊之一《癌细胞》(Cancer Cell)上。

怎样发现的?从“垃圾堆”找到“宝藏”

这一机制是中山大学宋尔卫研究团队发现的。宋尔卫是中山大学孙逸仙纪念医院副院长,他和团队历时五年的研究结果,在全球首次证实长非编码RNA可直接调控肿瘤细胞的蛋白质信号通路,从而抑制癌基因。

说到此次的主角NKILA,宋尔卫解释说,它是长非编码RNA。“自上世纪50年代分子生物学诞生以来,学界的主流思想认为,蛋白质是一切生命过程的主角,DNA和RNA只是制造蛋白质的蓝图和工厂。然而,自从人类基因组计划完成以来,人们惊讶地发现,基因组中97%以上的DNA序列并不参与蛋白质编码。其中,这些不编码蛋白质的基因转录出来的RNA产物被称为‘非编码RNA’,占基因组转录产物的绝大部分。”

宋尔卫坦言,10多年前科学家对这类分子是视而不见的,以为它们只是基因组的垃圾,然而,此次的“宝藏”就是从“垃圾堆”找到的。

RNA怎么起作用的?可抑制癌基因激活

NKILA是怎么起作用的?宋尔卫介绍说,NKILA作用对象是NFκB,“它是第一个被发现的调控基因转录的转录因子,在多种生命现象中起关键作用,它尤其是联系炎症和恶性肿瘤的关键因子。”宋尔卫进一步解释,NFκB一旦被激活,就容易导致乳腺癌转移,而肿瘤转移,将累及命脉器官的正常功能,往往是恶性肿瘤致死的直接原因。

“抑制NFκB通路激活的化合物早已问世”,但宋尔卫团队成员,孙逸仙纪念医院化疗专科主任姚和瑞直言,“医生们并不能把它直接用于临床上治疗疾病,因为它把正常的细胞功能也抑制了,会导致细胞损害,副作用太大。”

科学家需要找到更精准的作用点。他们发现,在NFκB通路上,有个“守门员”,叫IκB,“只要它是完整的,NFκB就无法激活,但IκB有个弱点,就像希腊神话中阿基里斯之踵,当它被磷酸化之后会快速降解,导致NFκB激活。”宋尔卫说,团队在这次研究中发现的抑制分子NKILA,就像“靴子”,把“阿基里斯之踵”保护起来了,这样NFκB就没那么容易激活了。

该研究成果有何作用?将为乳腺癌的诊断治疗找到新思路

“有趣的是,一般的抑制分子都是蛋白质,这次我们发现的是一条RNA。”宋尔卫说,“该研究成果不光是首次发现长非编码RNA在肿瘤非可控性炎症信号通路中的调控作用,也暗示,长非编码RNA起作用的方式比原先想象的更加丰富,或许很多其他的肿瘤关键信号通路都有长非编码RNA的参与,我们正在找。”

长非编码RNA为何独特?宋尔卫团队成员,该论文第一作者刘伯都分析,这是因为它和蛋白相比更“软”,也更灵活,“当我们研究清楚它起作用的机制后,就可重新修改和组装它,把它变得足够小,但是仍然有功能,这就有可能制成抗肿瘤新药了。”

另一方面,宋尔卫研究团队也发现,NKILA对乳腺癌的诊断和预后也很重要,“它的表达水平随着乳腺癌的发展逐渐降低,并且可以作为乳腺癌预后的一个独立预测指标,可预测病人预后,指导治疗。”宋尔卫研究团队希望,找到更多调控恶性肿瘤非可控性炎症关键信号通路的长非编码RNA,并了解它们的功能和机制,最终能够为乳腺癌的诊断和治疗找到新的靶向治疗策略。


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